端粒長度、端粒酶活性與人類健康

新冠與端粒

      2019年病毒爆發，從最開始在武漢肆虐，到范圍發散式多點快速蔓延，迅速打亂了我們平靜的生活。近期著名端粒學者Maria A Blasco博士與她的團隊發表了“Shorter telomere lengths in patients with severe  disease"的報道，Blasco博士在研究中發現端粒長度過短引發的肺部相關疾病與的病理相似度很高，并與馬德里一家醫院展開合作，以五百名新冠患者為研究對象，發現端粒越短的病患其病情愈嚴重。據悉Blasco博士已經開始著手研究延長端粒長度的治療方案與手段。若真能因此發現新冠新的治療方法，有效阻止這一猖狂病魔的橫行霸道，對世界來說無疑是個福音。

端粒長度與端粒酶

端粒是染色體末端一段約3000拷貝的短串聯重復序列，端粒長度隨著細胞分裂次數的增加不斷變短。維持端粒長度的主要機制是通過端粒酶以RNA為模板對重復序列進行延伸。端粒酶最初在Tetrahymena thermophila 中發現，在大多數哺乳動物體內充當負責端粒延伸的特異性反轉錄酶。端粒酶活性核心組成包括端粒酶RNA模板（TERC）和催化亞基端粒酶RNA逆轉錄酶（TERT），其他還包括一些蛋白復合物。其中TERC中包含了一個與端粒互補的序列，是端粒DNA重復序列（TTAGGG）復制的模板，而TERT負責端粒的延伸。表達TERT可賦予端粒酶活性，表明TERT的表達是端粒酶活性的限速步驟。因此，hTERC和hTERT又稱為端粒酶的“最小活性單位"。端粒酶調控的分子機制是多層次的，調控過程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶裝配和亞細胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一環節。端粒酶能把DNA損失的端粒填補起來，使端粒修復延長，可以讓端粒不會因細胞分裂而有所消耗，保持端粒長度，維持染色體穩定性和細胞活性。

端粒長度與衰老、健康

      長期以來，端粒長度一直被視作人類衰老和疾病的重要生物標志物。在2020年9月11日，Science雜志上一篇 “Determinants of telomere length across human tissues"中指出全血中的端粒長度可代表大部分其他組織中的端粒長度，進一步支持了現有研究中關于端粒長度、血統及衰老間的聯系。端粒的長度反映細胞復制史及復制潛能，被稱作細胞壽命的“有絲分裂鐘"，即端粒長度的維持是細胞持續分裂的前提條件。在旺盛分裂或需要保持分裂潛能的細胞，如生殖細胞、干細胞和大多數癌細胞中，端粒酶被激活，它在端粒末端延長端粒序列，保證這些細胞中端粒長度的穩定，維持細胞的持續分裂功能。據相關研究發現，人白細胞端粒長度每年減少20-40bp，人的體細胞每次有絲分裂，若沒有端粒酶的活化作用，便會丟失50-200bp長度的端粒，當端粒達到臨界長度時，細胞激活DNA損傷檢查點，開始細胞復制性衰老或凋亡過程。端粒長度與年齡之間的負相關性主要歸因于末端復制問題、氧化損傷和核酸降解。美國科學家Hayflick發現細胞一生只能分裂50次左右，而每分裂一次端粒酶便會“磨損"一段，端粒縮短到一定長度就不再能保護染色體，而人體由細胞構成，細胞的壽命也具有極限性。

此外，端粒長度還受遺傳、環境和生活方式等因素的影響，如肥胖、抽煙、熬夜刷屏玩手機、缺乏運動和慢性壓力等。目前端粒長度分析已是流行病學和行為學研究的新興工具，通過端粒長度檢測可知機體真實衰老程度及衰老速度，可以更加真實體現我們身體的總體健康狀態，其次，了z再解我們的細胞年齡，我們能更好的了解影響身體衰老的生活方式，并進一步改變生活習慣，延緩衰老。另外，伴隨著個體化醫療和基因組學的發展，愈來愈多的醫生考慮將病人的細胞年齡作為治療服務的考慮因素之一，端粒長度檢測可提供更個性化的醫療信息，利于醫生作全面評估。

端粒酶活性與腫瘤

腫瘤發生過程中，端粒酶活性高度上調，在大多數癌癥（例如宮頸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）腫瘤組織中，端粒酶活性較高。這種活性升高的狀態，使得端粒長度得以維持，即使在癌細胞中端粒長度很短，也能使細胞無限期生長。因此，端粒酶活性是細胞永生的重要先決條件，90%的惡性腫瘤細胞中可檢測到端粒酶活性。

端粒酶活性和端粒酶催化亞基hTERT基因mRNA表達水平是重要的腫瘤分子標志物，hTERT基因的mRNA表達水平與端粒酶活性顯著相關，文獻報道兩種方法的檢測結論一致（腫瘤和干細胞制品）。但也有文獻報道，hTERT基因mRNA表達法比直接檢測端粒酶活性的TRAP法靈敏度更高！一款臨床肺癌診斷試劑盒是采用hTERT基因表達法，hTERT表達法診斷肺癌的靈敏度高于TRAP法。

鑒于二者與腫瘤發生的相關性，端粒酶活性和hTERT基因表達不僅是腫瘤早篩的重要分子標志物，而且是干細胞制品成瘤性評估良好的替代性分子標志物，與傳統裸鼠試驗、軟瓊脂克隆形成試驗相比，可更加快捷準確地評估干細胞制品的成瘤性。（關于端粒酶活性檢查與干細胞成瘤性評估，請見下期精彩內容）